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Um desequilíbrio metabólico em alguns pacientes com câncer após o tratamento com um inibidor de ponto de verificação, o nivolumabe, está associado à resistência ao agente imunoterápico e à menor sobrevida, relatam cientistas do Instituto de Câncer Dana-Farber, em trabalho colaborativo com o Broad Institute of MIT e Harvard.
A mudança química, que, segundo os pesquisadores, reflete um “mecanismo de resistência adaptativa” das células cancerígenas ou do sistema imunológico em resposta ao tratamento com o nivolumabe, anticorpo PD-1, foi associada à pior sobrevida em pacientes com melanoma avançado e câncer renal. Quanto maior a alteração – a conversão do aminoácido triptofano em um metabólito chamado quinurenina – maior o impacto na sobrevivência.
“A principal mensagem é que adaptações metabólicas na imunoterapia contra o câncer podem ser relevantes após o bloqueio do ponto de verificação imune”, disse Toni K. Choueiri, MD, co-autor sênior do artigo com Marios Giannakis, MD, PhD. O relatório deles é publicado na Nature Communications . Processos metabólicos são aquelas reações químicas necessárias no corpo para sustentar a vida, como a conversão de alimentos em energia para executar processos celulares.
Bloqueadores de ponto de verificação, como o nivolumabe, são drogas que liberam os freios moleculares na resposta imune que o câncer geralmente usa para escapar do ataque das células T imunes. Um desses freios moleculares é conhecido como PD-1. Em alguns pacientes e em alguns tipos de câncer, os medicamentos se mostraram altamente eficazes para desencadear o ataque de células T aos tumores, mas, no geral, os medicamentos ajudam apenas uma minoria de pacientes. “Uma das perguntas mais importantes em oncologia é quem responde e quem não responde aos modernos inibidores de PD-1”, disse Choueiri, diretor do Lank Center for Genitourinary Oncology em Dana-Farber.
Os cientistas estudaram amostras de tecido cancerígeno para procurar fatores que podem estar associados a um efeito maior ou menor dos inibidores do ponto de verificação: entre eles estão o número de mutações relacionadas ao câncer encontradas no DNA dos tumores e outras “assinaturas” genéticas associadas à resposta a bloqueadores de ponto de verificação. A alteração metabólica encontrada pelos cientistas no presente estudo pode ser medida na corrente sanguínea – uma vantagem significativa sobre os testes baseados em tecidos.

“Esta é uma opção atraente para identificar biomarcadores de alterações metabólicas”

“Esta é uma opção atraente para identificar biomarcadores de alterações metabólicas” relacionadas ao tratamento com bloqueadores de pontos de verificação, disse Giannakis, professor assistente de medicina na Dana-Farber e na Harvard Medical School. “Sabemos que o metabolismo é importante na imunidade, e a quinurenina [a substância química encontrada elevada na maioria dos pacientes tratados com nivolumabe] é conhecida por ser imunossupressora”.
Neste estudo, os pesquisadores analisaram amostras de sangue de três ensaios independentes de imunoterapia e mediram as alterações nos metabólitos [substâncias químicas envolvidas nas reações metabólicas] antes do início do tratamento e em vários momentos do tratamento. Em pacientes com melanoma, 78% tiveram aumentos na conversão de triptofano em quinurenina e 26,5% tiveram aumentos superiores a 50% na quarta semana de tratamento. Nos pacientes com câncer renal, o tratamento com nivolumabe também foi associado a aumentos de quinurenina.
A análise mostrou que pacientes com melanoma e câncer renal com níveis mais altos de conversão de triptofano em quinurenina em nivolumabe tiveram pior sobrevida: Em particular, indivíduos com melanoma cujos exames de sangue mostraram um aumento superior a 50% na proporção de quinurenina e triptofano tiveram uma sobrevida média de 15,7 meses, enquanto aqueles com queda nessa proporção tiveram um tempo médio de sobrevida superior a 39 meses, enquanto o número respectivo de pacientes com câncer renal foi de 16,7 versus 31,3 meses.
Não se sabe exatamente como o tratamento com bloqueadores de ponto de verificação PD-1 faz com que o triptofano seja convertido em quinurenina. No entanto, uma enzima conhecida como IDO, que tem sido implicada em muitas formas de câncer, desempenha um papel importante na síntese de quinurenina a partir do triptofano. Os pesquisadores da Dana-Farber observaram que um ensaio clínico randomizado no qual pacientes com melanoma avançado foram tratados apenas com inibidores da IDO não produziu resultados positivos. No entanto, esse estudo não analisou os níveis de quinurenina desses pacientes. Os pesquisadores disseram que seus resultados sugerem que a combinação de bloqueadores de pontos de verificação com inibidores de IDO pode “beneficiar um grupo selecionado de pacientes com a ativação da via de quinurenina ativada pela inibição de pontos de verificação”.

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